NO ! PAZZIA FONDAMENTI
Le basi della “Teoria dopaminica della schizofrenia”
Da “Blaming the Brain” di Eliot S. Valenstein : Farmaci antipsicotici (neurolettici) e schizofrenia

Nell'attesa che un editore italiano traduca tutto il libro, traduciamo da E. S. VALENSTEIN : "Blaming The Brain - The Truth About Drugs and Mental Health", New York 1998, (vedi segnalazione libro), le sottostanti pagine
consecutive [capitolo 4 pag.110-118] dai titoli:

Farmaci antipsicotici (neurolettici) e schizofrenia (titolo complessivo del capitolo) - Argomenti per la
"teoria dopaminica della schizofrenia" - Un esame critico della teoria dopaminica - E' la schizofrenia una
malattia? - Situazione attuale dei farmaci antipsicotici.

[volendo testo originale in inglese ..]


 

Farmaci antipsicotici (neurolettici) e schizofrenia

Le più vecchie teorie chimiche sulla schizofrenia erano focalizzate sul neurotrasmettitore serotonina. Questo perchél’ LSD e altri allucinogeni che producono stati percettivi e mentali che rassomigliano alla schizofrenia, bloccano l’attività della serotonina. Fu ipotizzato perciò che la schizofrenia potesse essere causata da una deficienza di serotonina. Comunque, la teoria serotoninica della schizofrenia è stata abbandanata quando fu constatato che alcuni allucinogeni non bloccano la serotonina, mentre alcuni farmaci che bloccano l’attività della serotonina, non producono allucinazioni. Inoltre, col passare del tempo divenne più chiaro che le “psicosi” prodotte dall’LSD e dagli altri allucinogeni rassomigliano alla schizofrenia solo superficialmente, cosicché una volta allertati sulla questione, ora gli psichiatri nella maggior parte dei casi possono distinguere agevolmente la condizione di stati alterati prodotti-da-droghe.2828

 

Le basi della “Teoria dopaminica della schizofrenia”

Dopo che la dopamina fu riconosciuta essere uno dei neurotrasmettitori, alcune linee di evidenza suggerirono che essa poteva giocare un ruolo cruciale nell’eziologia [n.d.t.: analisi delle cause a monte provocanti l’insorgenza della malattia, termine medico] e nel trattamento della schizofrenia. Dapprincipio fu osservato che praticamente tutti i farmaci antipsicotici utilizzati per il trattamento della schizofrenia producevano sintomi motori che rassomigliavano a quelli del Parkinson. Quando fu scoperto che i pazienti affetti da Parkinson avevano una deficienza di dopamina, è stato ragionevole ipotizzare che i farmaci antipsicotici bloccassero l’attività della dopamina. Queste osservazioni condussero direttamente alla ipotesi che gli schizofrenici soffrissero da un eccesso di attività dopaminica, eccesso che i farmaci antipsicotici correggono.

L’ipotesi dopaminica si evolse in teoria dopaminica della schizofrenia quando fu scoperto che c’era una relazione stretta tra la capacità dei farmaci antipsicotici di bloccare i ricettori della dopamina e la loro efficacia (potenza) nell’alleviare la schizofrenia. La maggior parte dei farmaci antipsicotici si legano ai ricettori dopaminici, cosicché questi ricettori non possono innescare la normale risposta fisiologica che avverrebbe quando attivati dalla dopamina. Essenzialmente i farmaci antipsicotici sono antagonisti alla ricezione della dopamina – essi bloccano i ricettori della dopamina [n.d.t.:‘ricettori della dopamina’ = molecole o gruppi di molecole biochimiche (prevalentemente ipotetiche, non ancora determinata la loro composizione chimica, né le esatte proprietà, distribuzione, concentrazione) disposte sulla pellicola superficiale dei neuroni specializzate a ricevere-catturare-unirsi alle molecole di dopamina vaganti nel liquido interneuronale] e prevengono che la dopamina (o una sostanza simile, agonista alla dopamina) si agganci ai ricettori. Questa scoperta di Seeman e Lee e Snyder, insieme con i loro rispettivi colleghi, apparve essere un grosso squarcio teorico e fu pubblicato all’incirca negli stesso periodo sia in Nature che in Science, le due riviste scientifiche più diffuse. 29  Quando più tardi fu mostrato che una simile relazione non vale per farmaci che bloccano sia i ricettori della serotonina che i ricettori della norepinefrina, la teoria dopaminica della schizofrenia ottenne un ulteriore grosso rafforzo. 30  Così, se è vero che non è stato possibile dimostrare nessun anormale alto livello di dopamina negli schizofrenici, però risultava possibile che disordine mentale fosse dovuto ad una ipersensibilità alla dopamina. Come Seeman poi spiegò:

Sebbene si è trovato che la quantità di dopamina è normale nel cervello degli schizofrenici, un aumento della densità dei ricettori dopaminici può provocare uno stato “iperdopaminico-simile”. Al contrario di quel che avviene nelle psicosi indotte da droghe, quali avvengono con allucinazioni e deliri a causa di cocaina o alte dosi di L-DOPA. In questi casi la densità dei ricettori dopaminici è normale, ma è rilasciata una maggior quantità di dopamina, creando uno stato iper-dopaminico psicotico. 31

Era necessaria una maniera più diretta per determinare se effettivamente c’era un numero eccessivo di ricettori dopaminici nel cervello degli schizofrenici. A partire dal 1978 si ebbe a disposizione una tecnica per stimare il numero di ricettori in differenti regioni del cervello di pazienti deceduti; Seeman e Lee e loro colleghi riferirono di aver trovato un più alto numero di ricettori dopaminici nel cervello di schizofrenici. Essi conclusero che mentre prima l’evidenza che supportava la teoria dopaminica della schizofrenia era solo circostanziale, “Ora noi abbiamo ottenuto una evidenza  diretta di certe anormalità nei ricettori dopaminici nel cervello di schizofrenici” 32

Sebbene la pubblicazione di Seeman e Lee su un anormalmente alto numero di ricettori dopaminici trovato nel cervello di schizofrenici, appariva provvedere un forte supporto alla credenza che questi pazienti fossero ipersensibili alla dopamina, c’erano parecche ragioni di aver riserve su questi primi ritrovamenti. Innanzi tutto erano stati studiati solo venti cervelli di schizofrenici e c’era sovrapposizione nei numeri di ricettori della dopamina ottenuti dai cervelli di normali e di schizofrenici. Ancor più criticabile poi era il fatto che la maggior parte dei pazienti schizofrenici fosse stata trattata con farmaci antipsicotici per parecchio tempo prima della loro morte, e è ben noto che il bloccare i ricettori sia quelli della dopamina che altri, produce un incremento compensatorio del numero di ricettori (vedi fig. 4-1) .

Fig. 4-1 Il bloccare i ricettori della dopamina con farmaci antipsicotici conduce ad un incremento compensatorio dei ricettori della dopamina. A) Il numero dei ricettori della dopamina prima della somministrazione del farmaco antipsicotico. B) Il bloccaggio dei ricettori della dopamina mediante un farmaco antipsicotico produce una proliferazione di questi ricettori. Poiché il bloccaggio dei ricettori della dopamina fa anche sì che una quantità maggiore di dopamina sia rilasciata (vedi Fig. 3-2, pag. 86), è difficile conoscere se l’effetto netto del farmaco antipsicotico dia luogo ad un aumento, oppure ad una diminuzione, dell’attività della dopamina.

Non è del tutto un caso fortuito, pertanto, che un più alto numero di ricettori trovati in alcuni cervelli di schizofrenici sia il risultato del trattamento, anziché la causa del disordine.

Seeman e Lee fecero un tentativo di ottenere cervelli di schizofrenici che non avessero ricevuto trattamenti di farmaci antipsicotici; hanno riferito che effettivamente hanno travato un numero eccessivo di ricettori dopaminici in schizofrenici non trattati con tali farmaci. Altri, come sarà descritto fra poco, non sono stati capaci di ripetere questi risultati. Attualmente Seeman e Lee hanno perfezionato la loro tecnica ed hanno dato una stima di differenti sotto-tipi di ricettori dopaminici nel cervello di schizofrenici. Almeno cinque differenti ricettori dopaminici sono stati individuati. Usando differenti sostanze radioattive che si legano selettivamente ad uno od a un altro tipo di ricettore dopaminico, Seeman e Lee hanno affermato che il numero dei ricettori Drisultava anormalmente alto nel cervello degli schizofrenici, anche in quelli non trattati con farmaci. Essi incominciarono a sostenere che i ricettori D2 sono i “ricettori dopaminici antipsicotici” significando che sono questi ricettori anormali negli schizofrenici e che il bloccaggio di questi ricettori spiega l’effetto terapeutico dei farmaci antipsicotici. 33

Quindi un certo numero di linee di evidenza appaiono confermare la validità della teoria dopaminica della schizofrenia. Un esame più critico di queste evidenze, però, indica che questa teoria è ancora lontana dall’essere consistente.


Un esame critico della Teoria Dopaminica

Desiderando trovare un risultato evidente, è stato possibile trovare l’argomento apparentemente convincente che la schizofrenia sia causata da una certa disfunzione del sistema dopaminico del cervello. Però un esame più critico di tutte le evidenze a disposizione svela che è ancora lontano dall’essere stabilito che una disfunzione dopaminica sia la causa della schizofrenia. Quantunque si dica spesso che gli schizofrenici siano stati trovati con un numero anormalmente alto di ricettori dopaminici, l’evidenza per questa affermazione non è del tutto irresistibile. Perfino in quegli studi che hanno trovato più ricettori dopaminici negli schizofrenici rispetto il normale, la differenza era solo in media e non si applicava a tutti gli schizofrenici. In più, molti ricercatori non sono riusciti a trovare alcuna anormalità nei ricettori dopaminici degli schizofrenici. Una ricerca su sforzo comune multinazionale coinvolgente pazienti e ricercatori di Germania, Gran Bretagna e Austria ha concluso che qualsiasi differenza trovata nei ricettori  D2 (e ogni altro recettore) dopaminici nei cervelli degli schizofrenici è “completamente jatrogena” volendo significare che qualsiasi differenza trovata era totalmente causata da precedenti trattamenti con farmaci antipsicotici.34 In una altra pubblicazione, Arvid Carlsson, uno dei contributori più in vista in campo psicofarmacologico in generale e nella comprensione dei meccanismi della dopamina in particolare, ha concluso che non c’è:

una buona evidenza di qualsiasi perturbazione della funzione dopaminica nella schizofrenia. Un aumento della densità dei ricettori dopaminici D2 nel cervello dei pazienti schizofrenici analizzati postmortem è stato riferito in una pubblicazione; uno studio di scansione con il PET (Tomografia per Emissione Positronica) ha dato sostegno alla stessa tesi; ma i risultati di Farde e Sedvall del Karolinska Istitute mostrano assolutamente nessuna differenza. 35

 Altri (PET) studi non hanno trovato più alte quantità di ricettori dopaminici dei vari tipi negli schizofrenici. 36  Perciò adesso si è lontani da qualsiasi accordo tra i ricercatori, che la maggior parte degli schizofrenici abbia un eccesso di ricettori dopaminici, oltre quelli causati dai trattamenti con i farmaci antipsicotici. In più, come sarà discusso nel prossimo capitolo, non è nemmeno chiaro se, in quegli schizofrenici che risultano con una più alta quantità di recettori dopaminici non dovuti ai trattamenti, l’anormalità dopaminica sia la causa o l’effetto del disordine.

Gli studi sui ricettori dopaminici sono diventato molto complicati in conseguenza alla scoperta che ci sono molti tipi di ricettori dopaminici, oltre ai D1 e D2 . Per esempio, quando Pierre Sokoloff e i suoi colleghi di Parigi hanno pubblicato nel 1990 di aver identificato il ricettore D3 , l’interesse per questa scoperta è stata così grande che la loro pubblicazione salì subito sulla “Lista delle Prime Dieci più Lette Pubblicazioni Biologiche” curata da Science Watch. 37   Ora cinque (D1 – D5) ricettori dopaminici sono stati identificati, ciascuno di questi ha anche una diversa localizzazione anatomica nel cervello.

I farmaci antipsicotici si afferma che si legano prevalentemente ai ricettori  D2 e D3  e molto meno ai  D1 , D4 e D5 . 38  Ciò appare implicare che i ricettori D2 e D3 siano il luogo di azione per i farmaci antipsicotici, ad eccezione dei cosiddetti “antipsicotici atipici” come la clozapina che non si legano (o si legano molto poco) a questi ricettori. (I farmaci “antipsicotici atipici” non producono quegli spesso irreversibili e disfiguranti sintomi motori chiamati “discinesia tardiva”) 39  Gli “antipsicotici atipici” sono ugualmente efficaci nel trattare la schizofrenia degli antipsicotici più tradizionali, quest’ultimi agiscono sui ricettori D2 e D3 . E’ stato mostrato che il 30% dei pazienti che non rispondono ai trattamenti di tre diversi antipsicotici tradizionali, rispondono agli “antipsicotici atipici.” Alcuni clinici ricercatori hanno dedotto che i pazienti non-rispondenti rappresenterebbero un sottogruppo di schizofrenici che non hanno il problema dopaminico solito. Però questa argomentazione non può essere ritenuta valida, dal momento che gli “antipsicotici atipici”  sono ugualmente efficienti con i pazienti che rispondono ai farmaci che bloccano i ricettori  D2 . Perciò, è difficile sostenere che i farmaci antipsicotici lavorano perché correggono l’anormalità nei ricettori D2 , causa della schizofrenia, dal momento che un diverso gruppo di pazienti con questa malattia risponde agli “antipsicotici atipici” che non agiscono su tale ricettore. Inoltre il fatto che alcuni “antipsicotici atipici” hanno il loro maggior effetto sulla serotonina, non sulla dopamina, getta un ulteriore dubbio sulla ipotesi che qualche ricettore dopaminico sia effettivamente coinvolto in maniera essenziale come causa dell’efficacia dei farmaci antipsicotici. 

Una relazione recente dal Giappone descrive una riduzione (non un aumento) dei ricettori D1 nella corteccia prefrontale degli schizofrenici; gli autori speculano che questo può spegare la debolezza cognitiva riscontrata in tale disordine. 40  Per quanto questa scoperta possa essere ritenuta rilevante, appare però che essa aggiunge una ulteriore difficoltà a spiegare per quale motivo il bloccaggio dei ricettori dopaminici sia utile agli schizofrenici. E’ probabile che una qualche chiarezza uscirà fuori da tutte queste scoperte ancora preliminari, ma attualmente non c’è evidenza che implichi che qualche ricettore dopaminico sia o la causa della schizofrenia o comunque il luogo dove agisce il farmaco antipsicotico per essere efficiente.

Un altro grosso problema per la teoria secondo cui la schizofrenia è causata da un eccesso di attività dopaminica è che i farmaci antipsocotici, ma questo è vero anche per gli antidepressivi, di solito impiegano alcune settimane prima di mostrare un qualche significativo effetto terapeutico. 41 Questo è vero nonostante il fatto che è stato dimostrato che il blocco dei ricettori dopaminici avviene dopo poche ore. Dopo alcune settimane del trattamento con il farmaco, c’è un aumento compensatorio nel numero dei ricettori dopaminici e un aumento nella frequenza di ricambio dei neuroni dopaminici. Questo aumento del numero dei ricettori dovrebbe aumentare la capacità dei neuroni a rispondere alla dopamina, e combinato con un aumento della frequenza di ricambio dei neuroni dopaminici ed a un conseguente aumento della quantità di dopamina rilasciata, ci si aspetterebbe un aumento e non una diminuzione dell’attività dopaminica dopo quel tempo in cui i farmaci antipsicotici appaiono funzionare per la prima volta - difficilmente una variazione che dovrebbe correggere una eccessiva attività dopaminica.

Sono stati fatti alcuni tentativi per risolvere questo paradosso, ritirando fuori spiegazioni basate su quel che si sa sulla distribuzione anatomica di molti ricettori D2 . Molti dei ricettori D2 , quelli ipotizzati fortemente correlati alla schizofrenia, sono “autoricettori.” Un “autoricettore”, che è localizzato nel corpo dei neuroni rilascianti dopamina, agisce come un freno, rallentante la frequenza di ricambio dei neuroni dopaminici e diminuente la quantità di dopamina rilasciata. Se quest autoricettori sono bloccati dal farmaco, ciò produce l’effetto di togliere un freno (o premere sul pedale del gas)  e quindi la frequenza di ricambio dei neuroni è aumentata. Poiché la maggior parte dei farmaci antipsicotici blocca gli autoricettori D2 , ciò produrrà un aumento nella frequenza di ricambio dei neuroni dopaminici e un aumento della dopamina rilasciata nelle sinapsi. Ma di nuovo vien fuori un altro paradosso, poiché un aumento nella frequenza di ricambio dei neuroni dopaminici appare proprio l’opposto di quel che un farmaco dovrebbe fare per alleviare una teorizzata iperattività dopaminica.

In un tentativo di risolvere il paradosso, è stato ipotizzato che quando un neurone si brucia ad una velocità anormalmente alta  per un periodo di circa tre settimane, la sua membrana cellulare si “depolarizza.” La depolarizzazione è riferita ad una riduzione della differenza di voltaggio tra la membrana cellulare e il citoplasma interno del neurone, una situazione che blocca la capacità del neurone di bruciarsi e rilasciare il suo neurotrasmettitore. E’ stato riferito in un recente studio che proprio la capacità di produrre questo fenomeno di blocco per depolarizzazione per differenti farmaci antipsicotici somministrati per lunghi periodi, è correlata alla efficacia di tali farmaci negli umani. Ma mentre il fenomeno del blocco per depolarizzazione può essere trovato utile per selezionare nuovi farmaci antipsicotici, la sua importanza per quanto riguarda la teoria dopaminica della schizofrenia non è affatto chiara. I principali ricercatori che lavorano nel campo degli effetti di depolarizzazione dei famaci antipsicotici, ritengono che non ci sia ragione di ritenere che la depolarizzazione rappresenti un ritorno ad uno stato normale del sistema dopaminico, e concludono che probabilmente non c’è niente di sbagliato nel sistema dopaminico degli schizofrenici. 42
 

La schizofrenia è una malattia ? 

Non c’è da sorprendersi se la ricerca delle correlazioni biologiche alla schizofrenia ha fornito prevalentemente risultati variabili e difficili da replicare. I pazienti schizofrenici sono un gruppo molto eterogeneo; la maggior parte se non tutti i professionisti della salute mentale pensano come probabile che la diagnosi copra alcuni diversi disordini aventi differenti eziologie. Lo psichiatra tedesco Emil Kraepelin, che ha fornito una delle  prime classificazioni dei disordini psichiatrici  all’inizio del secolo, chiamò la schizofrenia dementia praecox perché riteneva che questi pazienti diventassero “dementi” attraverso processi il primo dei quali già si evidenziasse nell’adolescenza. 43 

Kraepelin ha diviso la dementia praecox in quattro tipi: semplice, ebefrenica, catatonica, paranoica. 44  Eugen Bleuler, che introdusse il termine schizofrenia verso il 1910, si riferiva a “il Gruppo della Schizofrenia” 45  Negli anni 1970, la diagnosi di schizofrenia era usata così ampiamente negli Stati Uniti che fu stimato come tre volte più probabile che un paziente fosse diagnosticato come schizofrenico in questo paese, rispetto la Gran Bretagna. 46 Negli anni più recenti la diagnosi di schizofrenia è stata resa più obbiettiva mediante il listare criteri esplitici nel Diagnostic and Statistical Manual (DSM) pubblicato dalla American Psychiatric Association  e in altri manuali di ampio muso quali l’ International Classification of Diseases (ICD) pubblicato dalla Organizzazione Mondiale della Sanità. Ora che sono usati criteri diagnostici più obbiettivi, si stima che l’incidenza della schizofrenia sia tra l’1 e il 2 per cento della popolazione, nella maggior parte dei paesi.

La questione delle diagnosi sarà discussa più ampiamente nel prossimo capitolo, ma è importante tener presente che attualmente si riconoscono differenti tipi di schizofrenia, che molti pensano che differenti cause possano essere coinvolte e differenti trattamenti siano adeguati. La distinzione più comune fatta oggigiorno è tra schizofrenia acuta e cronica e tra schizofrenia di Tipo 1 e di  Tipo 2.

Acuta e cronica si riferiscono ovviamente alla durata della malattia, ma anche simultaneamente ad altri criteri. Lo schizofrenico acuto ha di solito un relativamente buon adattamento fino a quando i sintomi si manifestano per la prima volta, il venir fuori del disordine è spesso relativamente rapido, sebbene ci sono probabilmente alcuni precedenti segni (prodromi) che la malattia si sta sviluppando. I sintomi più comuni associati alla schizofrenia acuta sono i deliri e le allucinazioni. Gli schizofrenici cronici, d’altra parte, di solito hanno una lunga storia di cattivo adattamento al lavoro (se hanno potuto trovarlo) e tendono ad essere reietti sociali. Gli schizofrenici cronici spesso vivono isolati, hanno una cattiva igiene personale, mostrano un comportamento bizzarro, hanno pochi legami affettivi, e possono mostrare segni di disturbi nel parlare e nello scrivere, usando parole inesistenti (neologismi) e una sintassi incomprensibile (“insalata di parole”). Come in molte altre tipologie, c’è un’area indeterminata e di sovrapposizione, cosicché per es. ci sono schizofrenici cronici che hanno pensieri deliranti ed allucinazioni, come schizofrenici acuti che avanzano verso un comportamento di deterioramento cronico.

Gli schizofrenici di Tipo 1  e di Tipo 2  si distinguono invece principalmente per i loro sintomi predominanti, che superano ampiamente la distinzione tra acuti e cronici. I sintomi “positivi”, che predominano nella schizofrenia di Tipo 1 si riferiscono primariamente ai deliri e alle allucinazioni, sintomi non riscontrati nei normali. I sintomi “negativi”, predominanti nella schizofrenia di Tipo 2, sono riferiti ad una patologia caratterizzata da assenza (o deficienza) nel comportamento, rispetto i normali. Così i sintomi “negativi” includono una grave mancanza di destrezza sociale, mancanza di risposte emotive, mancanza di abilità comunicativa. 47  In generale i sintomi positivi sono predominanti nella schizofrenia acuta mentre i sintomi negativi sono caratteristici della schizofrenia cronica. 48

E’ ampiamente ritenuto che la dopamina abbia una relazione più stretta con i sintomi positivi, anziché con i negativi. I farmaci antipsicotici, che bloccano i ricettori dopaminici, sono probabilmente più efficienti nel ridurre le allucinazioni e i deliri, che ad alleviare i sintomi negativi. I farmaci che aumentano l’attività dopaminica, come le anfetamine, tendono a peggiorare i sintomi positivi, ma hanno poco effetto, per un motivo od un altro, sui sintomi negativi. Gli schizofrenici cronici tendono ad essere poco aiutati dai farmaci antipsicotici.

A questo proposito si è speculato che differenti ricettori dopaminici possano essere correlati ai sintomi positivi e ai sintomi negativi; le compagnie farmaceutiche contano di poter sviluppare farmaci con capacità di legarsi alla giusta combinazione di ricettori dopaminici, in modo da alleviare sia i sintomi positivi che quelli negativi, senza produrre i tipici effetti motori collaterali caratteristici della maggior parte degli psicofarmaci antipsicotici. Si è avanzata l’ipotesi che ci sia iperattività dopaminica solo per gli schizofrenici di Tipo 1 , questo perché essi rispondono meglio ai farmaci antipsicotici che bloccano i ricettori dopaminici. Però, questa ipotesi è contraddetta da parecchie linee di evidenza. Per es., i sintomi positivi si è ben mostrato che rispondono a quei farmaci “antipsicotici atipici” come la clozapina, che non sono molto efficaci a bloccare la attività dopaminica. Inoltre i pazienti non si dividono bene in Tipo 1 e Tipo 2. Molti pazienti mostrano un miscuglio di sintomi negativi e positivi e ci sono sintomi schizofrenici non facilmente includibili nelle categorie né Tipo 1 né Tipo 2. 49

Stato Attuale dei farmaci Antipsicotici

La nostra attuale confusione circa le cause della schizofrenia e su come fanno ad aiutare in parecchi casi i farmaci, è rispecchiata da alcuni degli ultimi farmaci che sono stati messi in commercio per tarttare  questo disordine. Eli Lilly recentemente ha cominciato a commercializzare l’antipsicotico olanzapina (col nome proprietario Zyprexa), che primariamente blocca i ricettori della serotonina e della dopamina, ma blocca anche alcuni ricettori della norepineprina, dell’acetilcolina, dell’istamina. L’olanzepina si lega anche debolmente ad alcuni ricettori GABA e della benziodazepina. Nella sua confezione Lilly inserisce notizia che come lavori l’olanzepina ed ogni altro antipsicotico è sconosciuto, ma fornisce una certa speculazione che l’antagonismo fatto alla serotonina e alla dopamina è ritenuto importante. Lilly include anche una avvertenza sulla possibilità di effetti collaterali dannosi quali la discinesia tardiva e la potenzialmente mortale sindrome maligna da neurolettici (NMS).

Essenzialmente gli stessi dati sulla azione farmacologica e i possibili effetti collaterali dannosi sono forniti sul nuovo antipsicotico risperidone (il Risperdal del Janssen Pharmaceutical) e su altre nuovi farmaci antipsicotici. La direttiva preponderante nello sviluppo attuale di farmaci antipsicotici subisce l’influenza dei “farmaci antipsicotici atipici” che tendono a non produrre certi effetti motori dannosi che producevano la maggior parte degli antipsicotici, ma certuni di essi recano problemi loro propri. 50

Lo sviluppo di nuovi farmaci antipsicotici è di solito guidato dal tentativo di copiare il profilo d’attività degli “antipsicotici atipici”, ma facendo piccole variazioni chimiche, si spera così che sia possibile aumentare l’efficacia e ridurre l’incidenza degli effetti collaterali dannosi. Molti dei nuovi antipsicotici tendono a bloccare il ricettore dopaminico D2  e il ricettore serotoninico 5-HT2A  e sono perciò chiamati “D2 / 5-HT2 antagonisti”. Tutto questo sviluppo di farmaci è essenzialmente ad approccio prova-e-correggi, poiché attualmente così poco si conosce circa il significato funzionale di ogni sottotipo di ricettore.

Tutti gli antipsicotici  mancano il bersaglio di aiutare un numero ampio di pazienti schizofrenici. John Kane, professore di psichiatria al Albert Einstein College of Medicine, ha studiato l’efficienza dei farmaci antipsicotici e ha concluso che solo circa il 50% dei pazienti schizofrenici mostra un qualche miglioramento dopo quattro settimane con questi farmaci. 51 In più, se i nonrispondenti continuano con la stessa dose di medicinale, o se la dose è aumentata, o se sono cambiati ad un altro antipsicotico, solo il 9% di questi nonrispondenti mostrano un qualche miglioramento dopo altre quattro settimane aggiuntive. Chiaramente, i farmaci non aiutano in un rilevante numero di casi; una onesta risposta alla domanda di perché, è che non lo sappiamo il perché.

Quelli che rispondono al trattamento con farmaci antipsicotici sono spesso detti nel dilemma del “Catch 22” [ndt: situazione senza vie d’uscita; soluzioni di male in peggio]. Se il trattamento con farmaci è stoppato anche dopo che la condizione del paziente è stata in remissione per oltre un anno, oltre tre quarti di loro avrà ricadute. Però, se il trattamento con farmaci è mantenuto, il paziente corre il rischio dal 25 al 40 % di sviluppare discinesia tardiva. 52 In più ci sono parecchi report che schizofrenici trattati con farmaci antipsicotici che bloccano la attività dopaminica, hanno maggior probabilità di cadere nella cronicità di pazienti a cui non sono stati somministrati farmaci. Uno studio della Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) riferisce che schizofrenici in paesi in via di sviluppo dove i farmaci tendono ad essere prescritti di meno non hanno le ricadute così frequenti dopo le remissioni. 53  Come sarà discusso nel prossimo capitolo, è stato dimostrato che una ripetuta esposizione a droghe quali anfetamine, cocaina, oppiacei, che stimolano l’attività dopaminica, può produrre una a lungo-perdurante e forse una permanente sensibilizzazione dei circuiti dopaminici. Questo aumenta la possibilità che un prolungato trattamento con farmaci antipsicotici possa anche produrre cambiamenti permanenti nel cervello che possono aumentare la possibilità di ricadute.


NOTE  (nell’originale inglese) per i brani del cap. 5  di “Blaming The Brain” :

28. This tale is slightly modified from one described in Kety, S. S., A biologist examines the mind and behavior, Science, 1960,132.

29. Diamond, M. C., Enriching Heredity: The Impact of the Environment on the Anatomy of the Brain (New York: The Free Press, 1988).

30. Suddath, R. L., et al., Anatomical abnormalities in the brains of monozygotic twins discordant for schizophrenia, New Engiand Journal of Medicine 1990,48,357-61.

31. LeVay, S., The Sexual Brain (Cambridge, Mass.: MII Press, 1993); Ward, L., and Ward, O. B., Sexual behavior differentiation: Effects of prenatal manipulations in rats, in Adler, N., Pfaff, D., and Goy, R., eds., Handbook of Behavioral Neurobiology, vol. 7 (New York: Plenum, 1985), pp. 77-98.

32. Alzheimer, A., Beitrage zur pathologischen Anatomie der Dementia praecox, Allgemeine Z. Psychiatrie, 1913, 70, 8 10-12.

33. Plum, E, Neuropathological findings, in Kety, S. S., and Matthysse, S., eds., Prospects for Research on Schizophrenia, Neuroscience Program Research Bulletin,1972, 10, 384-88.

34. Wyatt, R. J., Neurodevelopmental abnormalities and schizophrenia, Archives of General Psychiatry, 1996, 53, 11-15.

35. There have also been some studies of the brains of patients with obsessive-compulsive disorder. These studies used positron emission tomography (PET) scans, computerized-tomography (C-T) scans, and computerized averaging of magnetic resonance imaging (MRI) scans. For brief reviews of this literature and references to specific research see Williamson, E C., Schizophrenia as a brain discase, Archives of Neurology, 1993,50, 1096-97; Taubcs, G., Averaged brains pinpoint a site for schizophrenia, Science, 1994, 266, 221.

36. Weinberger, D. R., Berman, K. E., and Zec, R. F., Physiological dysfunction of the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia: I, Regional blood flow cvidence, Archives of General Psychiatry, 1986, 43, 114-24.

37. Goldman-Rakic, P., Dissolution of cerebral cortical mechanisms in subjects with schizophrenia, in Watson, 5., ed., Biology of Schizophrenia and Affective Disease (Washington, D.C.: American Psychiatric Press, 1995), 113-27.

38. There are reports that the amygdala, hippocampus, entorhinal cortex, and parahippocampal gyrus in the brains of schizophrenics tend to be significantly smaller than they are in normals. For one example, see Suddath, R. L., et al., Anatomic abnormalitics in the brains of monozygotic twins discordant for schizophrenia, New Eng. I. Med., 1990, 62-67.

39. Andreasen, N. C., et al., Thalamic abnormalities in schizophrenia visualized through magnetic resonancc image averaging, Science, 1994, 266, 294; Taubes, G., Averaged brains pinpoint a site for schizophrenia, Science, 1994, 266, 221.

40. A recent article has reviewed a number of the reports of brain anomalies claimed to have been found in schizophrenics and depressed patients. Sec Andreasen, N. C., Linking mmd and brain in the study of mental illness: A project for a scientific psychopathology, Science, 1997,275,1586-93. Sec also the study by Eric Hollander of the Mount Sinai Medical Center in New York in the February 1996 issue of the Archives of General Psychiatry

41. Andreasen, N. C., op. cit., p. 1590.

42. There is an eminently readable review of the genetics of mental disorders in Chapter 9 of Steen, R. G., DNA & Destiny, Nature and Nurture in Human Behavior (New York: Plenum, 1996).

43. This figure may be on the high side. More recent estimates of the concordance rate for identical twins are between 25 and 29 percent, and an estimate of a maximum of 2 percent (not far from the base rate for the general population) for second-degree relatives (nieces, nephews, aunts, and uncles). Walker, E., and Grimes, K., Gcnetic counseling for schizophrenia, Clinical Advances in the Treatment of Psychiatric Disorders (A KSF Publication), 1991, 5, 1-10.

44. A study had reported that a gene marker had been found on chromosome 11 in a population of Old Order Amish (Egcland, J. A. ct al., Bipolar affective disorder linked to DNA markers on chromosome 11, Nature, 1987,325,783-87). Several other studies failed to replicate these results and several of the original authors rctracted their original report. Sec Steen, R. G., op. cit., pp. 142-46, for references and a more complete discussion of these studies.

45. Sec Healy, D. T., op. cit., pp. 155-56.

46. Healy, D., Psychopharmacology in the new medical state, in Healy, D., and Doogan, D. P., eds., Psychotropic Drug Development: Social, Economic and Pharmacological Aspects (London: Chapman & Hall Medical, 1996), pp. 13-40 (quotation from pp. 30-31).

47. Solomon,A.,Anatomy ofmelancholy, The New Yorker, 12 January 1998, pp.46-61.

48. Shorter, E., A History of Psychiatry: From the Era of the Asylum to theAge of Prozac (New York: John Wiley, 1997), p. 296.

49. Szasz, T. 5., The Myth of Mental Illness: Foundations of a Theory of Personal Conduct (New York: Hoeber-Harper, 1961; revised 1974); Szasz, I. S., Law, Libcrty, and Psychiatry: An Inquiry into the Social Uses ofMental Health Practices (New York: Macmillan, 1965); Szasz, T. 5., Psychiatric Justice (New York: Macmillan, 1965); The Manufacture of Madness:A Comparative Study of the Inquisition and the Mental Health Movement (New York: Harper & Row, 1970); Law, Liberty and Psychiatry (New York: Macmillan, 1963); Psychiatric Slavery (New York: Free Press, 1977).

50. Szasz, T. 5., What counts as a disease? Canad. Med. Assoc. Journal, 1986, 135, 859-60. The views of the psychiatrist Peter Breggin are quite similar to those of Thomas Szasz. Breggin believes that psychiatric institutions and drug treatment are often used to incarcerate and subdue people who are unwanted and inconvenient, rather than for treating people with illnesses. See Breggin, P., Psychiatric Drugs: Hazards to the Brain (New York: Springer, 1983), pp. 5 5-56.

51. Szasz, T. S., The Myth of Psychotherapy (New York: Anchor/Doubleday, 1978), Preface, p. xv.

52. Szasz, T. 5., What counts as a disease? Canad. Med. Assoc. Journal, 1986,135,859-60.

53. Clouston, T. 5., Clinical Lectures on Mental Disease, 6th ed. (London: Churchill, 1904).

54. Moore, J. W, The syphilis—general paralysis question, Review of Neurology and Psychiatry, 1910, 8, 259-7 1; Noguchi, H., and Moore, J. W, Demonstrations of Spirochaeta pallida in brain in cases of general paralysis,J. Exper. Mcd., 1913,17,232.


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